Temperatura cinética media en entornos de buenas prácticas
La temperatura cinética media (MKT) se desarrolló y se aplicó, en primera instancia, al almacenamiento a temperatura ambiente controlada (CRT) en depósitos.
Los organismos reguladores y las partes interesadas en la fabricación y distribución de medicamentos y dispositivos han estado trabajando por mucho tiempo para crear estándares para el control de la temperatura que garanticen la vida útil, la calidad y la seguridad de los productos. En los últimos 15 años de estos esfuerzos continuos, la temperatura cinética media (MKT) se ha identificado como una de las herramientas potenciales disponibles para evaluar el impacto de la temperatura en la calidad del producto.
La MKT puede ser una herramienta difícil de comprender y de aplicar correctamente. En principio, se propuso a la MKT para guiar los estudios sobre estabilidad y ahora es considerada una herramienta para la evaluación de las desviaciones de temperatura en el campo dinámico de las Buenas prácticas de distribución. Las matemáticas son difíciles para la mayoría de los no-expertos y no existe un consenso sobre cómo se debe aplicar la MKT.
Entes reguladores y definiciones
El documento más citado en industrias reguladas por las buenas prácticas para la definición de temperatura cinética media es la guía de la Conferencia Internacional sobre Armonización (ICH, International Conference on Harmonization): “Stability Testing of New Drug Substances and Products Q1A (R2) [«Pruebas de estabilidad de nuevos principios activos y medicamentos Q1A (R2)»].
La definición de esta guía se muestra arriba. El propósito original del artículo de Haynes de 1971 era abordar el hecho de que la variación de temperatura basada en el clima en el almacenamiento de productos farmacéuticos no controlados dificultaba la selección de una temperatura única para uso en las pruebas de caducidad del producto.
En pocas palabras, los cambios en las temperaturas de almacenamiento pueden afectar la velocidad a la que se degradan los productos. Haynes abordó esta variación calculando una «temperatura virtual» —para uso en las pruebas de caducidad— que consideraba la variabilidad de temperatura esperada en una región determinada. La ecuación que desarrolló para «temperatura virtual» es la misma ecuación que se usa hoy para calcular la MKT.
Se basa en la ecuación de Arrhenius, que describe la dependencia de la temperatura de las velocidades de reacción química simple a temperatura ambiente, donde la velocidad de reacción generalmente se duplica con cada aumento de temperatura de 10 grados Celsius. Al establecer las temperaturas para las pruebas de estabilidad a largo plazo de los productos que se almacenarán a temperatura ambiente (RT, room temperature) o temperatura ambiente controlada (CRT, controlled room temperature), la temperatura cinética media en cualquier parte del mundo se puede derivar de los datos climáticos. La OMS divide el mundo en cuatro zonas climáticas: templada, subtropical, cálida/seca y cálida/húmeda, según la investigación de estabilidad de fármacos. Las reglas descritas en ICH Q1A (R2) están destinadas a las zonas climáticas I-II (EE. UU., UE y Japón).
La descripción de las condiciones de prueba de estabilidad en países ubicados en las Zonas Climáticas III (cálido y seco) y IV (cálido y húmedo) se puede encontrar en la nota explicativa ICH Q1F y en el informe técnico de la OMS «Anexo 2: Pruebas de estabilidad de ingredientes activos de productos farmacéuticos y productos farmacéuticos terminados».
En la práctica, los productos almacenados a temperatura ambiente controlada están sometidos a pruebas destinadas a determinar la estabilidad a largo plazo en condiciones de laboratorio simuladas de 25 o incluso 30 grados (a 25 °C ± 2 °C / 60 % RH ± 5 % RH o 30 °C ± 2 °C / 65 % RH ± 5 % RH) con fines de captura de datos en las zonas climáticas I-II, sin utilizar el valor MKT calculado exacto para una ubicación en particular. Estas temperaturas son recomendadas por la OMS en las zonas climáticas I-II y (en comparación con el artículo de Haynes) probablemente sean altas. Son un ejemplo de la ideología del peor de los casos que se ve a menudo en las industrias farmacéutica y biotecnoló-gica. (Para conocer las condiciones de prueba a largo plazo recomendadas en todo el mundo, consulte la Serie de Informes Técnicos de la OMS N.º 953, 2009, Anexo 2, Apéndice 1, «Long-term stability testing conditions as identified by WHO Member States» [«Condiciones de prueba de estabilidad a largo plazo identificadas por los Estados Miembros de la OMS»]).
«Una única temperatura derivada que, si se mantiene durante un período de tiempo definido, proporciona el mismo desafío térmico a una sustancia farmacéutica o un producto farmacéutico que se experimentaría en un rango de temperaturas más altas y más bajas durante un período definido equivalente. La temperatura cinética media es más alta que la temperatura media aritmética y tiene en cuenta la ecuación de Arrhenius. Se puede utilizar al establecer la temperatura cinética media para un período definido, la fórmula de J. D. Haynes (J. Pharm. Sci., 60:927-929, 1971).”
De ICH Q1A (R2) “Stability Testing of New Drug Substances & Products” [«Pruebas de estabilidad de nuevos principios activos y medicamentos»]
Para conocer otra fuente reguladora que define la temperatura cinética media, consulte también el documento preliminar de la FDA: “Guidance for Industry, Stability Testing of Drug Substances and Drug Products.” [«Guía para la industria, Pruebas de estabilidad de sustancias farmacéuticas y productos farmacéuticos»]. Este borrador ofrece una definición mucho más breve: «La temperatura cinética media (MKT) se define como la temperatura isotérmica que corres- ponde a los efectos cinéticos de una distribución de tiempo-temperatura». Definición de la Farmacopea de EE. UU. (USP 43 Capítulo <1160>, “Pharmaceutical Calculations in Pharmacy Practice” [«Cálculos farmacéuticos en la práctica farmacéutica»]: «La MKT es una sola temperatura calculada a la que la cantidad total de degradación durante un período determinado es igual a la suma de las degradaciones individuales que ocurrirían a varias temperaturas».
En resumen, la MKT es un promedio no lineal ponderado que muestra los efectos de las variaciones de temperatura a lo largo del tiempo. La temperatura cinética media es el valor utilizado cuando se planifican las temperaturas del estudio de estabilidad a largo plazo. El valor incluye las variaciones anuales, por ejemplo, temperaturas más bajas y más altas durante las temporadas de invierno y verano. Por lo tanto, el almacenamiento a una temperatura continua de 25 °C durante un estudio de estabilidad en tiempo real incluye la exposición a la temperatura real que probablemente se encontrará en condiciones ambientales en toda Europa, América del Norte y Japón, incluidas las desviaciones en tiempo real desde 25 °C. Sin embargo, la MKT es diferente a otros cálculos de promedios ponderados porque tiene en cuenta el efecto no lineal de las variaciones de temperatura.
La FDA y la Comisión Europea consideran el cálculo como una herramienta para ayudar a determinar las condiciones de almacenamiento, especialmente para el envío y el almacenamiento en zonas climáticas específicas. (Véase también el documento de la Agencia Europea de Medicamentos del Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP), “Guideline on Declaration of Storage Conditions” [«Pautas sobre la declaración de condiciones de almacenamiento»], año 2007.)
La temperatura cinética media puede tener usos más allá de las pruebas de estabilidad. En 2001, en un artículo de J. Taylor de la Agencia de Controles de Medicina, se presentó una aplicación diferente para la MKT. Taylor argumentó que la MKT podría aplicarse para evaluar las variaciones de temperatura en el almacenamiento de productos. Este fue un cambio histórico en la aplicación de la MKT, lo que proporcionó a la industria una herramienta para evaluar el impacto de las variaciones de temperatura.
La nueva aplicación de la MKT de Taylor fue ampliamente aceptada. Fue un concepto oportuno, especialmente a la luz de los desafíos normativos en las Buenas Prácticas de Distribución. Cabe señalar que Taylor recomendó precaución en la aplicación de la MKT para evaluar las variaciones de temperatura.
El valor de la MKT debe abarcar la cantidad total de deterioro del producto durante un período equivalente al deterioro incremental que ocurriría en desviaciones separadas. Sin embargo, el cálculo nunca debe utilizarse como un reemplazo para el control y para la comprensión de un entorno controlado. Cualquier variación de temperatura debe investigarse rigurosamente.
Un valor de MKT no niega la responsabilidad de la investigación porque un pico a corto plazo puede indicar un problema mayor o un problema que puede empeorar. Las causas fundamentales, así como los datos precisos de tiempo y temperatura, deben documentarse y las acciones preventivas luego deben incorporarse en un plan de gestión CAPA (acciones correctivas, acciones preventivas).
Cuándo y dónde utilizar la temperatura cinética media
Dado que viewLinc, el software del sistema de monitoreo continuo de Vaisala, calcula la MKT, a menudo nos preguntan cómo aplicar el cálculo. MKT se desarrolló y aplicó por primera vez al almacenamiento ambiental en almacenes y nuestras recomendaciones son consistentes con esta aplicación. Recomendamos usarlo para entornos de temperatura ambiente controlada relativamente estables durante aplicaciones de almacenamiento. La MKT se puede utilizar para aplicaciones refrigeradas si la degradación típica se produce por degradación química y no como resultado de deterioro. No recomendamos el cálculo de la MKT para incubadoras y cámaras de estabilidad, que son entornos bien controlados y no se utilizan para el almacenamiento de productos terminados. No recomendamos la MKT para aplicaciones de almacenamiento en frío, ya que la ecuación de Arrhenius no describe bien la degradación resultante de los cambios de fase.
La MKT tampoco es ideal para el almacenamiento a largo plazo por la razón obvia de que, en cualquier promedio a lo largo del tiempo, un aumento en los puntos de datos eliminará los picos, como un aumento lento de las temperaturas que pueden indicar una avería del equipo. Cuando es menos probable que las desviaciones cortas causen daños graves (como en CRT) y en menos tiempo, es mejor utilizar un promedio ponderado, pero no lineal, a lo largo del tiempo. El cálculo tiene sentido en aplicaciones de almacenamiento y distribución, especialmente donde puede haber fluctuaciones, ya sea debido a la zona climática o la temporada.
No existe un acuerdo internacional sobre si la MKT es adecuada para uso en la evaluación de desviaciones durante el transporte y el envío. Por ejemplo, la MHRA establece que si el titular de la autorización de venta al por mayor puede proporcionar al titular de la autorización de comercialización detalles de la MKT, incluidos los tiempos y el alcance de las desviaciones de temperatura, esta información puede ayudar al titular de la autorización de comercialización a brindar asesoramiento al titular de la autorización de comercialización al por mayor. Esto indica claramente que la MHRA avala el uso de la MKT en el transporte.
Además, el Capítulo 1079 de la USP incluye MKT entre las herramientas disponibles para abordar las desviaciones de temperatura a corto plazo durante el transporte. Por el contrario, la ZLG alemana (Zentralstelle der Lander fur Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten / Autoridad central de los Emisores federales de Alemania para la protección de la salud en relación con medicamentos y productos sanitarios) establece que la temperatura cinética media no es apropiada para uso en una evaluación de riesgos de transporte.
Nuevamente, esto se debe a que el valor no tiene en cuenta los efectos que pueden conducir a defectos de calidad irreversibles, incluso cuando ciertos límites de temperatura establecidos durante los estudios de estabilidad se exceden solo por un corto tiempo. El valor de MKT tampoco tiene en cuenta puntos más finos, como la posible formación de fisuras en ampolletas de vidrio y botellas de inyección a temperaturas cercanas al punto de congelación.
Además, el cálculo de la MKT requiere que se conozcan los perfiles de temperatura de todos los transportes anteriores, pero normalmente estos datos no están disponibles.
La Autoridad Británica de Medicamentos MHRA da las siguientes instrucciones: «La MKT no debe usarse para compensar un control deficiente de la temperatura de las instalaciones de almacenamiento. Puede aplicarse en situaciones en las que el control es relativamente bueno, pero en las que se pueden encontrar desviaciones ocasionales».
J. Taylor.
“Recommendations on the Control and Monitoring of Storage and Transportation Temperatures of Medicinal Products” [«Recomendaciones sobre el control y el monitoreo de las temperaturas de almacenamiento y transporte de medicamentos» The Pharmaceutical Journal (vol 267) July 2001
Formas de calcular la MKT
En su artículo preliminar para fabricantes, reempaquetadores y depósitos, la FDA recomienda ingresar directamente todos los puntos de datos en la ecuación MKT. Se recomienda un mínimo de lecturas semanales máximas y mínimas, y también se describen aproximaciones más rigurosas utilizando máximos y mínimos diarios, o incluso lecturas de temperatura más frecuentes.
Al calcular una MKT anual, se utilizaría un mínimo de 104 lecturas máximas y mínimas semanales. La MKT anual debe calcularse a partir de los cálculos de MKT mensuales. La FDA reconoce que, cuando la MKT anual de una instalación comienza a exceder los 25 °C, es posible que no tenga necesariamente un impacto en los productos que se han almacenado durante menos de un año en ese momento. Más bien, este valor debe tomarse como una advertencia de que es posible que la instalación controlada de manera adecuada.
La USP proporciona una guía adicional en el Capítulo 1079 para calcular la MKT para las variaciones de temperatura. Para un entorno CRT, se recomienda un período de 30 días, o el tiempo promedio que un producto está en posesión del titular. Para ambientes refrigerados, este tiempo se reduce a solo 24 horas. Si se usa la MKT para evaluar las variaciones de temperatura, solo debe ser para eventos aislados a corto plazo que no sean recurrentes. Un sistema de almacenamiento o transporte que tenga recorridos repetidos debe considerarse fuera de control.
Vale la pena señalar que muchas empresas están dejando de utilizar el término CRT en sus procedimientos y documentos operativos. Muchos, en cambio, usan un rango de temperatura específico.
Recomendamos que las especificaciones de control sean inequívocas y no estén sujetas a interpretación. Es posible que la CRT caiga pronto en desuso en documentos de calidad y procedimientos operativos estándar. Las directrices de la EMEA avalan la misma ideología. El uso de términos como «temperatura ambiente» o «condiciones ambientales» es inaceptable.
La MHRA ha declarado: «No es posible obtener un valor de MKT significativo a partir de lecturas diarias con termómetros que simplemente miden valores máximos y mínimos ya que la fluctuación de temperatura no es una función lineal. Cabe señalar que algunos registradores de datos y sistemas de gestión de edificios son capaces de registrar múltiples lecturas de temperatura durante un período de tiempo y algunos ofrecen la función de calcular la MKT durante un período de tiempo determinado». La MHRA indica claramente que los datos de monitoreo continuo pueden proporcionar un valor de MKT más significativo.
Las regulaciones evolucionan con la tecnología y, como muchos sistemas de monitoreo, el software viewLinc de Vaisala calcula automáticamente la MKT mediante el uso de cada muestra de datos históricos. Simplemente seleccione el intervalo de tiempo que le interesa y los valores de MKT aparecerán automáticamente en la ventana del software. (Figura 1). Tenga en cuenta que los valores de temperatura cinética media por sí solos no deben utilizarse en la toma de decisiones cuando se han producido desviaciones de temperatura. En los documentos normativos se menciona repetidamente que se requiere información sobre la duración y extensión de la desviación, así como una evaluación de los efectos potenciales de la desviación de temperatura sobre la calidad del producto.
El cálculo de la MKT
La forma más fácil y significativa de obtener un valor de MKT es dejar que los registradores de datos y el software hagan el trabajo por usted. Usted mismo puede realizar el cálculo, pero recuerde que necesita una gran cantidad de datos y una herramienta de cálculo (por ejemplo, hojas de Excel). De lo contrario, el cálculo puede resultar abrumador. Además, cualquier herramienta utilizada para calcular la MKT para tomar decisiones respecto de las GMP requiere validación.
La ecuación es:
- ∆H = el calor de activación, que equivale a 83,144 kJ por mol (valor predeterminado; a menos que se disponga de información más precisa de estudios experimentales)
- R = constante de gas universal, que equivale a 8,3144 x 10-3 kJ por grado por mol
- T1 = la temperatura (promedio), en grados Kelvin, durante el primer punto de tiempo
- T2 = la temperatura (promedio), en grados Kelvin, durante el segundo punto de tiempo
- Tn = la temperatura (media), en grados Kelvin, durante el enésimo punto de tiempo medido; siendo n la cantidad de puntos de tiempo medidos
- TK = resultado en grados Kelvin. Recibirá el resultado final de MKT (en grados Celsius) por resta (TK – 273,15 °K)
Los valores utilizados en la fórmula de la MKT se muestran a la derecha en la clave de ecuación. Cabe señalar que ∆H, la energía de activación, describe la velocidad de reacción para la degradación de los ingredientes activos en un fármaco. Por lo general, se usa un valor predeterminado de 83.144 kJ / mol, ya que es una buena aproximación para la mayoría de los compuestos farmacéuticos.
El valor predeterminado simplifica las matemáticas porque es numéricamente similar a la constante de gas universal. Tenga en cuenta que es posible utilizar un valor de ∆H diferente que sea específico para un producto dado, siempre y cuando esa información esté disponible. Si desea ver algunos ejemplos simplificados de cómo calcular el MKT, consulte el Capítulo <1160>de USP 43 “Pharmaceutical Calculations in Pharmacy Practice.” [«Cálculos farmacéuticos en la práctica farmacéutica.»]. Tenga en cuenta que la MHRA no admite estos cálculos simplificados, como tampoco la FDA.
Conclusión
Para resumir, podemos hacer seis recomendaciones básicas para usar la temperatura cinética media:
- MKT no debe usarse para compensar variaciones de temperatura en ninguna aplicación.
- Cuando utilice MKT, asegúrese de tener una cantidad adecuada de muestras (tiempo / temperatura). Cuantas más muestras se incluyan en la ecuación, mejor será el cálculo de la MKT.
- La MKT no debe usarse en áreas donde la temperatura no esté bien controlada.
- Utilice la MKT solo si la temperatura de almacenamiento especificada en la etiqueta del producto no supera los 25 °C.
- MKT no debe usarse para productos que requieran temperaturas bajo cero.
- Independientemente de si utiliza el cálculo de la MKT o no, se deben investigar todas las variaciones de temperatura.
Esperamos que esta exploración de la historia y la aplicación de la MKT sea útil. Es probable que este tema, y sus aplicaciones en la distribución, continúen evolucionando a medida que avanzan las directrices, las regulaciones y las tecnologías.
